Le rivoluzioni in atto nella medicina contemporanea: l’Epigenetica

Introduzione

A partire dagli anni Cinquanta del secolo scorso, si sono diffuse una concezione dell’uomo e della salute strettamente dipendenti dal patrimonio genetico di ogni individuo, il quale modella non solo struttura e funzionamento dell’organismo ma anche il carattere della persona e la sua predisposizione allo sviluppo di determinate patologie. Non c’è modo di intervenire su questa “sostanza” di base le cui variazioni sono essenzialmente frutto del caso e che, al pari del resto del corpo, è totalmente separata dal vissuto psichico ed emotivo del soggetto a cui appartiene.

Questa visione, propugnata da quel ramo delle scienze della vita conosciuto come “genetica”, è stata recentemente rivisitata alla luce dei risultati ottenuti dall’“epigenetica”, la disciplina che studia la modulazione dell’espressione genica, ovvero le condizioni e i meccanismi in virtù dei quali determinati geni possano o meno esprimersi, ossia dar luogo alla produzione delle sostanze che formano il nostro organismo.

Nel presente articolo, cercherò di riassumere i punti fondamentali della rivoluzione epigenetica e di capire in che modo i risultati delle sue scoperte possano influenzare la nostra vita. L’epigenetica ha dimostrato come l’uomo non sia solo la risultante del suo DNA ma anche del suo mondo emotivo e dei tentativi di adattamento alle circostanze che vive. Questa visione cambia profondamente la relazione tra l’individuo e il proprio corpo e conduce a una riappropriazione, da parte di ciascuno, di un ampio potere sui  processi che riguardano la salute.

La genetica e il suo assioma fondante

Per poter percepire la portata che le recenti scoperte sull’epigenetica possono avere sull’attuale concezione della relazione geni-salute, è importante capire i ragionamenti che stanno alla base della genetica. L’argomento è naturalmente molto complesso, cercherò dunque di limitarmi agli elementi fondamentali per il nostro ragionamento.

Ogni cellula del nostro corpo contiene i 46 cromosomi che costituiscono l’intero patrimonio genetico dell’individuo, 23 dei quali sono di provenienza materna e 23 di provenienza paterna. La lunghissima catena di acido desossiribonucleiconucleico contenuta in ogni cromosoma, che Francis Crick e James Watson rappresentarono nel 1953 in forma di doppia elica, è quel che conosciamo come DNA e ciascun gene è dato da una porzione di detta molecola. Il sequenziamento del genoma umano, completato nell’anno 2000 ha identificato tra i 20.000 e i 25.000 geni.

Per poter trasformare l’informazione contenuta nelle 23 coppie di cromosomi in materia vivente, l’informazione genetica contenuta nel DNA deve essere trasformata in una serie di proteine. Tale passaggio non può avvenire direttamente ma deve essere mediato dall’acido ribonucleico o RNA messaggero (mRNA), attraverso un processo di “copiatura” del gene, detto trascrizione. Alla fine di questo processo, allo “stampo” del gene realizzato dal mRNA, vengono associate delle proteine specifiche1, da cui emergeranno i diversi tipi di cellule e da queste, le caratteristiche e le funzioni dell’organismo.

Uno dei fattori che alimentano la convinzione che il corpo umano sia un’entità separata dai pensieri e dalle emozioni di chi lo “abita”, è dato dall’assunto di base della genetica, formulato da Francis Crick già dal 19582, noto come “dogma centrale della biologia molecolare” (Crick, 1970).

In base a tale assunto infatti:

  • le caratteristiche fondamentali della vita dipendono dal patrimonio genetico di ogni essere vivente;
  • da un gene può essere codificata una sola proteina;
  • la direzione della trasmissione dell’informazione genica alla materia vivente segue la seguente direzione: DNA > RNA > Proteina, mai viceversa;
  • non è dunque possibile un’azione della Proteina sull’RNA né sul DNA, né una retroazione del RNA sul DNA, né una relazione tra due proteine;
  • l’attivazione del DNA e del RNA per la codifica delle proteine segue perciò una logica programmata, è un meccanismo endogeno sul quale gli altri componenti della vita cellulare, che comunicano con l’ambiente esterno, non possono retroagire. Tutto il sistema è chiuso su se stesso;
  • l’evoluzione della vita è assolutamente imprevedibile: qualunque modifica del DNA è rara e casuale, frutto di un errore di replicazione del genoma sul quale interviene successivamente l’evoluzione darwiniana (Monod, 1970).

Se la direzione della vita può essere solo quella descritta (DNA > RNA > Proteina), esiste dunque una supremazia del patrimonio genetico (genotipo) sull’espressione concreta dello stesso nei caratteri fisici della persona (fenotipo).

Riguardo l’impatto che possa essere prodotto sui geni dai comportamenti dell’individuo, come alimentazione, attività fisica, dai vissuti emotivi o dalle variabili ambientali, si considera che tutti questi fattori non possano retroagire sul patrimonio genetico modificandolo.

Cadono gli assunti di base della biologia molecolare

Nei decenni successivi, vennero smentiti i punti cardine delle teorie di Crick e Monod, in quanto la ricerca dimostrò che:

  • dallo stesso gene si possono originare molte proteine diverse tra loro. Questo avviene attraverso un meccanismo noto come “splicing alternativo”, che consiste nel montare in modi diversi le sequenze geniche codificanti e quindi nell’avere diversi mRNA prodotti dallo stesso gene, i quali daranno luogo a proteine differenti (Bottaccioli, 2014);
  • mediante i prioni, ovvero proteine che assumono una diversa conformazione in base al contatto con altre proteine, è stata dimostrata la comunicazione proteina-proteina;
  • la retroazione del RNA sul DNA è possibile e si esplica mediante il meccanismo della trascrittasi inversa, usata dai virus per stampare DNA a partire dall’RNA, e attraverso i microRNA, i quali interferiscono sull’attività di altri tipi di RNA, impedendo dunque al DNA di trasmettere le informazioni;
  • le proteine sono i segnali (enzimi, fattori di trascrizione) che attivano la “macchina” del DNA, il quale, per sua natura, è una molecola inerte;
  • la molecola di DNA non è dunque autocatalitica, bensì, per potersi attivare, ha bisogno di ricevere una serie di segnali dall’esterno.

Vengono dunque messe in discussione la chiusura e l’autodeterminazione del processo di creazione di proteine da parte del DNA: le informazioni contenute dal patrimonio genetico si trasformano in materia vivente solo nell’ambito di una rete di relazioni tra il nucleo cellulare e la cellula, la quale, a sua volta, è in costante comunicazione con il resto del corpo.

La rivoluzione epigenetica

Alla visione classica della genetica si oppose quella del biologo e genetista Conrad Waddington. La ricerca epigenetica nasce dal tentativo di realizzare una connessione tra genetica ed embriologia3 che possa rispondere alle seguenti domande:

  • com’è possibile che da un unico patrimonio genetico presente in ogni cellula, possa originarsi una pluralità di cellule molto diverse tra loro?
  • com’è possibile, inoltre, che tale differenziazione possa mantenersi durante la divisione cellulare (Nanney, 1958)?
  • quali sono i meccanismi che portano dal genotipo al fenotipo, cioè dal patrimonio genetico della cellula fecondata (zigote) all’individuo concreto (Waddington, 1961)?
  • qual è la concatenazione di processi interrelazionati che fa in modo che un disturbo nelle fasi precoci della vita possa portare in età adulta a delle anomalie di organi e tessuti?

Waddington concordava con Crick riguardo la struttura del DNA e dei geni, ma considerava che il genotipo fosse non un insieme di caratteristiche predeterminate, bensì un insieme di potenzialità (Waddington, 1961). Ciascun genotipo dunque può dare origine a fenotipi diversi in base alle caratteristiche ambientali in cui l’individuo si è sviluppato. Questo spiega le diversità che possono caratterizzare i gemelli omozigoti4, nonostante il loro identico patrimonio genetico.

Waddington inserisce l’attività dei geni in una rete di segnali dell’organismo. Si passa dunque dalla visione riduzionista di Crick e Monod, secondo la quale la comprensione dell’organismo poteva essere raggiunta solo scomponendolo in parti sempre più piccole, a quella sistemica, in base alla quale un essere vivente può essere compreso solo alla luce dell’insieme delle relazioni tra le sue parti, ovvero della sua complessità.  L’espressione genica è un meccanismo adattivo che risente delle situazioni ambientali nel quale l’individuo si viene a trovare, non si può dunque considerare un fenomeno puramente accidentale. Dal punto di vista evolutivo, su questa agiscono poi la selezione naturale e la trasmissione degli adattamenti intervenuti alla progenie.

Il centro dell’attenzione si sposta dunque dal gene all’insieme di fattori dai quali dipenderà la possibilità che questo possa o meno esprimersi (dando luogo al processo di trascrizione del DNA e alla creazione di nuove proteine) in risposta agli stimoli ambientali.

L’epigenetica è dunque lo studio dei cambiamenti dell’espressione genica che non sono causati da mutazioni geniche e che possono essere ereditabili (Bottaccioli 2013).

La segnatura epigenetica, ovvero i meccanismi attraverso i quali l’espressione di un gene viene favorita o inibita, possono essere reversibili o irreversibili, ereditari o non ereditari.

I meccanismi della segnatura epigenetica

Lo studio dei meccanismi biologici in base ai quali si verifica l’espressione o l’inibizione di un gene è tutt’ora in pieno svolgimento. In generale, la segnatura epigenetica si realizza principalmente attraverso:

  • il posizionamento di gruppi metile su punti specifici della molecola del DNA5;
  • il posizionamento di gruppi metile o acetile sulle code istoniche6;
  • il posizionamento di un gruppo fosfato sulle code istoniche;
  • la produzione di tipi di RNA capaci di interferire con l’attività genica.

Durante la vita, i meccanismi di segnatura epigenetica intervengono:

  • nella formazione dei cromosomi che costituiranno il patrimonio genetico dell’individuo7 e nel silenziamento di alcuni geni chiave nello sviluppo8;
  • nello sviluppo dell’embrione, segnando il destino delle diverse cellule che andranno a formare organi e tessuti. Questo tipo di segnatura è permanente e viene trasmessa alle cellule figlie;
  • nelle prime fasi della vita, condizionando le caratteristiche fisiche e comportamentali dell’individuo nell’età adulta;
  • nell’organismo sviluppato, segnando in modo stabile i geni interessati dai processi di adattamento o disadattamento agli stimoli ambientali. Questa segnatura è stabile ma reversibile ed è suscettibile di trasmissione mitotica (ovvero dalle cellule madri alle cellule figlie).

Riguardo le ripercussioni sull’individuo di eventi vissuti in una fase precoce della vita, sono ormai numerosi gli studi che hanno dimostrato che la qualità della cura familiare e la sicurezza (che a loro volta dipendono anche dalle variabili socioeconomiche della famiglia), sono fattori cruciali che determinano la salute e plasmano il modo di stare al mondo e di rapportarsi agli altri del bambino e, più avanti, dell’adulto. A tal proposito possiamo ricordare le teorie di John Bowlby in base alle quali se il bambino sperimenta insicurezza familiare, mancanza di protezione e di supporto nell’esplorazione della realtà e un tipo di relazione discontinua e contraddittoria con il caregiver9, sarà probabile che sviluppi una personalità insicura e caratterizzata da una fragile reazione allo stress, fatto che espone maggiormente la persona a problemi di tipo fisico e psichico.

Qualche esempio

L’epigenetica ha mostrato i meccanismi attraverso i quali dinamiche di tipo psichico ed emozionale, come quelle appena descritte, diventano “corpo”, attraverso un insieme di segnature epigenetiche, che si traducono a loro volta in segnali e reazioni biochimiche che materialmente influenzano il funzionamento dell’organismo e che possono essere trasmessi alle generazioni successive.

A tal proposito, posso citare uno studio realizzato dalla Mc Gill University di Montréal (Meaney et al., 2013) che ha rilevato come cuccioli di ratti allevati da madri anafettive presentassero un’ipermetilazione10  in corrispondenza del gene del recettore dei glucocorticoidi11 dell’ippocampo12. Questo fenomeno crea un’inibizione nell’espressione del citato gene, che a sua volta limita la capacità di gestione dello stress dell’individuo, condizionandone i comportamenti. Inoltre, le femmine di ratto allevate con poche premure, mostravano lo stesso tipo di segnatura epigenetica delle loro madri e di conseguenza replicavano con i loro figli lo stesso comportamento poco amorevole. Di conseguenza, possiamo comprendere come traumi di tipo affettivo, psichico o di adattamento ambientale, vissuti nelle prime fasi dello sviluppo, possano poi dare luogo ad alterazioni dell’asse dello stress (asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene), creando un’iper-reattività dell’organismo che, alterando il funzionamento dei sistemi endocrino ed immunitario, predispone l’individuo alle malattie, sia in giovane età che nella fase adulta della vita.

Riguardo invece fenomeni di segnatura epigenetica nella vita adulta, segnaliamo uno studio condotto dal Laboratorio di Epigenetica dell’Istituto Nazionale di Ricerca sul Cancro in Spagna, realizzato su 80 coppie di gemelli omozigoti, maschi e femmine con un range di età dai 3 ai 74 anni e con un’età media di circa 30 anni. Durante la ricerca, vennero rilevate differenze epigenetiche significative in circa un terzo delle coppie dei gemelli e si notò che dette differenze aumentavano con l’età e con la diversificazione delle abitudini e degli ambienti in cui si svolgeva la loro vita (Fraga, 2005). Lo studio confermò inoltre che la “segnatura epigenetica” sul DNA cellulare è stabile ma anche reversibile, “il che apre le porte non solo alla ricerca farmacologica ma soprattutto alla ricerca per perfezionare terapie comportamentali capaci di influire sull’epigenoma, in primis alimentazione, attività fisica e gestione dello stress” (Bottaccioli, 2013, p.66).

Conclusioni

Il fatto che il genoma sia programmato dall’epigenoma13, mostra che questa programmazione può essere importante come la sequenza stessa delle basi14 che compongono il patrimonio genetico, fatto che cambia radicalmente le precedenti convinzioni riguardo l’assenza di rapporti tra geni e ambiente, tra geni e psiche e tra geni e stili di vita. Le recenti scoperte sull’’influenza, sulla soggettività e sulla variabilità che i meccanismi epigenetici possono avere sull’espressione dei geni, mettono oltremodo in forse la valenza dell’uso del profilo genomico (ovvero della presenza di mutazioni genetiche) come predittore di rischio per diverse malattie, prima fra tutte il cancro.

Dopo secoli di separazione dell’uomo in una dimensione materiale (biologica) e una immateriale  (psichica, emotiva e culturale) non comunicanti fra loro, con l’epigenetica si dimostra a livello molecolare, tramite solide verifiche sperimentali e osservazionali che la dimensione psichica dell’uomo è in stretta relazione  con quella biologica. Gli eventi mentali, consci e inconsci, agiscono sul patrimonio genetico traducendosi in segnatura epigenetica che modula l’espressione genica alla base della normale fisiologia e dei comportamenti dell’essere umano. Da questi dipenderanno le sue caratteristiche di reazione allo stress e le conseguenze sulla produzione endocrina e sulle modalità di risposta del sistema immunitario. Si chiude dunque il cerchio riprendendo a considerare ogni soggetto come un sistema unico, composto sì dalle determinanti semplici15 ottenute dalla conoscenze più avanzate, ma interpretato alla luce delle molteplici interrelazioni che formano la sua complessità.

La malattia smette dunque di essere un fenomeno esclusivamente casuale ed immodificabile, nel quale la genetica comanda e la persona non ha alcun ruolo e non dispone di mezzi propri per intervenire. La scienza mostra che, al pari degli altri fenomeni fisiologici che avvengono nell’organismo, anche il problema di salute fa parte di un sistema nel quale le abitudini e il modo soggettivo con cui ciascuno percepisce e reagisce agli eventi della vita, hanno un ruolo chiave.

Aumentano dunque gli strumenti a disposizione della persona per recuperare con le sue forze una buona salute. Abitudini più salutari dal punto di vista alimentare e di attività fisica possono contribuire a creare una segnatura epigenetica più favorevole al controllo di processi infiammatori e di proliferazione cellulare. Trattando il malessere psichico ed emozionale, attraverso gli strumenti forniti dalla psicosomatica, è invece possibile risalire all’origine emotiva del problema di salute e, attraverso una maggior comprensione di sé, intervenire per creare un modo più armonico di “abitare” il proprio corpo e la propria vita. Questo ulteriore passo creerà la situazione migliore per sovvertire quei meccanismi epigenetici nocivi che lo stress possa avere in precedenza creato, con le benefiche conseguenze sul ritorno all’equilibrio dell’intero organismo.

Per approfondimenti sulle altre discipline fautrici di un approccio olistico alla salute, vi rimando alla pagina Psicosomatica.

Nota: il Counseling non è psicoterapia, né un intervento di cura o un’attività sanitaria. Il Counseling è una professione disciplinata dalla Legge n. 4 del 14 gennaio 2013.


Bibliografia

Bottaccioli F. (2014), Epigenetica e psiconeuroendocrinoimmmunologia, Edra, Milano.

Crick F. (1970), “Central dogma of molecular biology”, Nature 227, pp. 561-563.

Fraga M. F. et al. (2005), “Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins”, Proc. Natl. Acad. Sci., 102, pp. 10604-10609.

Meaney M. et al. (2013), Epigenetics: defining the frontiers of genomics function, in Sweatt J.D. et al., Epigenetic regulation in the nervous system, Academic Press, Elsevier, Amsterdam, cap. 14.

Monod J. (1970), Le hasard et la nécessité. Essai sur la philosophie naturelle de la biologie moderne, Éditions du Seuil, Paris (trad. it., Il caso e la necessità, Mondadori, Milano, 2001).

Nanney D.L. (1958), “Epigenetic control systems”, Proceedings of National Academy of Sciences USA, 44 (7), pp. 712-717.

Waddington C. H. (1961), The nature of life, Atheneum, New York

Watson J. D, Crick F.H.C. (1953), “Molecular structure of nucleic acids: A structure for desoxyribose nucleic acid”, Nature 171, pp. 737–738.

Note

1 Processo detto di traduzione, che ha luogo grazie ad altre due tipologie di RNA, l’RNA transfer e l’RNA ribosomiale.

2 Nel 1962 Francis Crick fu insignito insieme a James Watson e Maurice Wilkins dal premo Nobel della medicina per le scoperte sulla struttura molecolare degli acidi nucleici (la doppia elica del DNA) e il trasferimento dell’informazione genetica all’interno della materia vivente.

3 L’embriologia è la disciplina che studia la serie di cambiamenti che, durante la gravidanza, permettono alla cellula uovo di realizzare tutti quei cambiamenti che porteranno alla complessità strutturale e fisiologica dell’individuo (ontogenesi).

4 Che condividono lo stesso patrimonio genetico.

5 In corrispondenza del nucleotide citosina.

6 Le proteine istoniche costituiscono il supporto intorno al quale si avvolge il lunghissimo filamento di DNA. Quando si organizzano in un nucleo di otto componenti, questo viene detto nucleosoma. Dal nucleosoma emergono delle “code” proteiche, dette code istoniche, sede di attività epigenetica.

7 Ci riferiamo al cosiddetto imprinting del genoma che opera attraverso il meccanismo del crossing-over durante la replicazione dei gameti che avviene durante la meiosi.

8 Per esempio nel caso di silenziamento del cromosoma X nella donna. Questa segnatura è parzialmente reversibile.

9 Si indica con questo termine la persona che si prende normalmente cura del bambino sia materialmente che affettivamente.

10 Cioè una massiccia presenza di gruppi metile.

11 Gruppo di ormoni steroidei tra i quali il cortisolo, prodotto dalla parte corticale delle ghiandole surrenali, riveste un ruolo fondamentale nella capacità di gestione dello stress. Un’alterazione nella sua ricezione a livello cerebrale rende la persona più sensibile agli eventi stressanti.

12 Struttura del sistema limbico cerebrale situato nel lobo temporale e deputata alla formazione della memoria a lungo termine.

13 Cioè dal sistema di segnature epigenetiche nel DNA o nelle proteine istoniche intorno alle quali questo si organizza.

14 Ci riferiamo alle basi azotate che, insieme a una molecola di zucchero e a un gruppo fosfato formano la molecola del DNA.

15 Ovvero in base alle conoscenze ottenute applicando il paradigma riduzionista che scompone l’oggetto di studio complesso in variabili semplici.

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